근긴장성 디스트로피 타입 1과 레토 증후군의 유사점을 밝히는 유기체

근긴장성 디스트로피 1형(DM1)은 근육 디스트로피의 가장 일반적인 형태로 진행성 근육의 소모와 탈력이 특징이며 RNA의 독성 분자에 전사되는 비정상적으로 반복적인 DNA 세그먼트에 의해 야기된다. 이들 RNA 분자는 유전자의 단백질 변환 명령을 전달하는 대신 세포 내에 축적돼 세포 기계를 파괴한다.

Rettsyndrome(RS)은 희귀 유전적 신경질환으로 뇌의 발달 방식에 영향을 미쳐 인생 초기에 운동 능력과 언어가 점진적으로 상실된다.

캘리포니아 대학교 샌디에이고 의대 연구진은 2022년 6월 29일자 Science Translational Medicine 온라인호에 기고하여 DM1과 RS, 그리고 아마도 치료적인 것 사이의 근본적인 유사성을 발견하기 위해 3차원 뇌 오가노이드를 사용했다.

UC샌디에이고 의대 세포·분자의대 교수인 진 여 박사의 연구실 펠로우인 Kathryn Morelli 박사는 CTG 반복 확장이 신경세포 과정에 미치는 영향을 연구하기 위해 발달 중인 인간 피질을 시뮬레이션하는 3D 뇌 오르가노이드에 주목했다고 말했다.

이 모델은 이들 유독 RNA 응집체를 운반하는 실제 DM1 환자의 유도다능성 줄기세포주로 만들어진다. 자궁의 피질 발달을 모방하고 있다."

다른 유형의 근디스트로피와 달리 DM1 환자는 종종 진행성 신경인지 증상을 보이며 자폐 스펙트럼 장애와 유사한 학습과 사회적 장애가 나타날 수 있다. 최근 임상 데이터에 따르면 유전 DNA 반복 수가 많을수록 증상 발현이 빨라지고 중추신경계에 미치는 질병의 영향이 크다.

현대의 DM1 치료는 골격과 심장 근육 결함만을 대상으로 한다. 여 교수와 동료 연구 결과 RNA를 표적으로 하는 CRISPR/Cas 단백질은 DM1 쥐 모델 골격근 질환의 역마커와 살아있는 인간세포에서 반복적인 RNA에 결합할 수 있는 것으로 나타났다.

"그래도 인간의 뇌 세포 모델이 없으면 유독 RNA가 인지 증상을 일으키는 방법에 대한 우리의 이해가 제한되고 효과적인 전체론적 치료를 개발하려는 노력이 방해되었습니다"라고 모렐리 씨는 말했다.

최신 연구에서는, 연구자는 RNA를 표적으로 하는 CRISPR/Cas 단백질을 바이러스 벡터에 패키지화해, DM1 뇌내 오가노이드에 그것들을 추가했다. 이들은 단백질이 유독한 RNA 골재를 파괴해 과학자들이 일련의 사건을 관찰하고 제어할 수 있다는 것을 발견했다.

연구팀은 독성 RNA가 RNA 결합 단백질 또는 RBP라고 불리는 특별한 종류의 단백질을 포착하는 모델에 초점을 맞추고 있다. 여 교수는 "피질 오르가노이드에서 CELF2 단백질이라는 또 다른 RBP가 뇌의 흥분성 신호 전달을 담당하는 글루타민산 뉴런에서 조절 장애를 발견하고 놀랐다"고 말했다.

모렐리 교수와 동료들은 실험실에서 앞선 강화된 가교와 면역침전 기술을 이용해 CELF2가 정상 표적인 메틸-CpG 결합 단백질2(MECP2) 경로 유전자를 결합하지 않는다는 것을 발견했다. MECP2의 정상적인 기능이 상실되는 돌연변이가 RS를 일으킨다.

저자들에 따르면 이번 연구결과는 DM1과 RS의 신경발달장애 융합 가능성을 시사한다. 모렐리는 RS 수용체 환자를 치료하기 위한 N-메틸-d-아스파라긴산(NMDA) 길항제의 치료 가능성을 평가하기 위한 임상시험이 진행 중이라는 점에 주목했다.NMDA는 시냅스 가소성을 제어하고 학습과 기억기능을 매개하는데 중요하다고 생각된다.

DM1 오르가노이드에서 모렐리는 NMDA 안타고니스트가 질병의 주요 특징을 반전시킨다는 것을 발견하고 NMDA 수용체를 표적으로 함으로써 DM1 젊은 환자의 인지장애를 개선하고 그들의 삶의 질을 크게 향상시킬 수 있음을 시사했다.